広島大学・大学院　医歯薬保健学研究科・研究院　心臓血管生理医学教室

私たちは、循環器疾患（心臓や血管の病気）の病態生理やその基盤となる分子機構を解明し、診断法や治療・予防法の開発を目指して、基礎医学的（分子生物学・生化学・病理形態学）や臨床生理学的、さらには医工連携の枠組みを駆使して研究を行っています。

◆ 血管の「石灰化」のメカニズム

血管は、炎症や加齢により、「石灰化」を伴った硬化変性が見られ、この硬化変性は、手術やカテーテル治療などの大きな障壁となります。最近では、石灰化成分の受動的な沈着というよりむしろ、血管の細胞において骨代謝に類似したカスケードが活性化されることによって生じるということが示されてきており、骨代謝関連因子の制御機構に関心が高まっています。我々は骨代謝における破骨細胞の分化を抑制する作用をもつOsteoprotegerin（OPG）が血管石灰化に抑制作用を持つことを見いだし、動脈壁の保護作用を研究しています。

◆ 心臓弁弁膜症発症のメカニズム

心臓弁膜症は、炎症や加齢による心臓弁の硬化変性によって、弁がうまく開かず、血管径が細くなる狭窄や、弁がきちんと閉じなくなって血液が漏れる逆流など生じ、正常な血流を維持できなくなる疾患です。正常な血流を維持しようと順応しようとしますが、常に心臓に多大な負担がかかることとなり、そのまま放置すると命にかかわる重い病気です。最近では、3Notch1遺伝子の変異が弁膜症の原因遺伝子として見いだされ、遺伝子変異との弁膜症発症との関連性が注目されています。我々は、Notchシグナルによって活性化される転写因子Hairy and Enhancer split-related (Hesr)遺伝子に着目し、弁膜症発症のメカニズムを明らかにし、疾患の予防・診断・治療に役立てたいと考えています。

◆ 動脈硬化の発症のメカニズム

動脈硬化のリスクのひとつである高血圧はレニン・アンジオテンシン系を介して動脈硬化を進展させます。そこで、アンジオテンシンII(AII)受容体を介するシグナル伝達解析を行い、動脈硬化巣でみられる血管細胞の肥大・増殖・遊走の機序を明らかにしました。一般的にはチロシンキナーゼ型受容体によって活性化されるc-Srcが、７回膜貫通型受容体であるAII受容体によって活性化されることを世界で初めて発見し、c-SrcがAIIによる血管細胞の肥大・増殖や細胞接着・遊走に強く関わっていることを示しました(図１, Circ. Res. 1995, 1997, 1998; J. Clin. Invest. 1999; Circ. Res.,2003)。

　また、AIIは細胞内に酸化ストレスを生じさせることが知られていますが、私たちはその酸化ストレスが細胞核内にゲノム損傷を生じさせることを見いだしました。また、ゲノム損傷に対する修復機構に異常があると細胞の肥大が起こる可能性も示しました (EMBO J.2004; Nucleic Acid Res.2006)。ゲノム修復機構の障害がその本態である早老症は、若年における動脈硬化が特徴であること、原爆放射線による全身のゲノム障害をもつ原爆被爆者は動脈硬化性疾患罹患率が高いことから、ゲノム損傷および修復異常と動脈硬化との関連に興味を持ち、その因果関係の証明と研究結果を用いて疾患の予防・診断・治療に役立てようと日々研究を続けています。

◆ 心筋分化・発生の分子メカニズム

◆ 血管硬度の測定技術の開発（医工連携）

「血管の硬さを触らずに診る」というテーマで、麻酔科の川本昌志教授と共同研究を続けてこられた工学部の辻敏夫教授と共同研究を行っています。

Wenyu Hu, Anqi Dong, Kohei Karasaki, Shota Sogabe, Daiki Okamoto, Masato Saigo, Mari Ishida, Masao Yoshizumi, Hiroki Kokubo
Smad4 regulates the nuclear translocation of Nkx2-5 in cardiac differentiation.
Sci Rep 2021 11(1):3588

Batmunkh Bumdelger, Mikage Otani, Kohei Karasaki, Chiemi Sakai, Mari Ishida, Hiroki Kokubo, Masao Yoshizumi
Disruption of Osteoprotegerin Has Complex Effects on Medial Destruction and Adventitial Fibrosis During Mouse Abdominal Aortic Aneurysm Formation.
PLoS One 2020 15(7):e0235553

Ariyandy A, Sakai C, Ishida M, Mizuta R, Miyagawa K, Tashiro S, Kinomura A, Hiraaki K, Ueda K, Yoshizumi M, Ishida T.
XRCC3 polymorphism is associated with hypertension-induced left ventricular hypertrophy.
Hypertens Res 2018 41(6):426-434.

Sakai C, Ishida M, Ohba H, Yamashita H, Uchida H, Yoshizumi M, Ishida T
Fish oil omega-3 polyunsaturated fatty acids attenuate oxidative stress-induced DNA damage in vascular endothelial cells.
PLoS One 2017 12(11):e0187934

Watanabe H, Sasatani M, Doi T, Masaki T, Satoh K, Yoshizumi M.
Protective Effects of Japanese Soybean Paste (Miso) on Stroke in Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rats (SHRSP).
Am J Hypertens 2017 31(1):43-47

Fujii M, Sakaguchi A, Kamata R, Nagao M, Kikuchi Y, Evans SM, Yoshizumi M, Shimono A, Saga Y, Kokubo H.
Sfrp5 identifies murine cardiac progenitors for all myocardial structures except for the right ventricle.
Nat Commun 2017 8:14664.

Kamata R, Bumdelger B, Kokubo H, Fujii M, Yoshimura K, Ishida T, Ishida M, Yoshizumi M.
EPA Prevents the Development of Abdominal Aortic Aneurysms through Gpr-120/Ffar-4.
PLoS One 2016 11(10):e0165132.

Bumdelger B, Kokubo H, Kamata R, Fujii M, Yoshimura K, Aoki H, Orita Y, Ishida T, Ohtaki M, Nagao M, Ishida M, Yoshizumi M.
Osteoprotegerin Prevents Development of Abdominal Aortic Aneurysms.
PLoS One 2016 11(1):e0147088.

Ishida M, Ishida T, Tashiro S, Uchida H, Sakai C, Hironobe N, Miura K, Hashimoto Y, Arihiro K, Chayama K, Kihara Y, Yoshizumi M.
Smoking Cessation Reverses DNA Double-strand Breaks in Human Mononuclear Cells.
PLoS One. 2014 9(8):e103993

Bumdelger B, Kokubo H, Kamata R, Fujii M, Ishida M, Ishida T, Yoshizumi M.
Induction of Timp1 in Smooth Muscle Cells during Development of Abdominal Aortic Aneurysms
Hiroshima Journal of Medical Sciences 2013 62(3):63-67

Sakabe M, Kokubo H, Nakajima Y, Saga Y.
Ectopic retinoic acidsignaling affects outflow tract cushion development
through suppression of the myocardial Tbx2-Tgfβ2 pathway.
Development. 2012 Jan;139(2):385-95.

Katsura M, Tsuruga T, Date O, Yoshihara T, Ishida M, Tomoda Y, Okajima M, Takaku M, Kurumizaka H, Kinomura A, Mishima HK, Miyagawa K .
The ATR-Chk1 pathway plays a role in the generation of centrosome aberrations induced by Rad51C dysfunction.
Nucleic Acids Res. 2009 37(12):3959-68.

Soe NN, Ishida T, Ishida M, Sawano M, Abe K, Miho N, Chayama K, Kihara Y, Yoshizumi M
Nifedipine interferes with migration of vascular smooth muscle cells via inhibition of Pyk2-Src axis.
J Atheroscler Thromb. 2009 16:230-238.

Shimote-Abe K, Nakashima　H, Sawano M, Ishida M, Soe NN, Yoshizumi M, Ishida T
Angiotensin II-induced Osteopontin Expression in Vascular Smooth Muscle Cells Involves Gq/11, Ras, ERK, Src and Ets-1.
Hypertens. Res., 2008 31:987-998.

Date O, Katsura M, Ishida M, Yoshihara T, Kinomura A, Sueda T, Miyagawa K.
Haploinsufficiency of Rad51B Causes Centrosome Fragmentation and Aneuploidy in Human Cells.
Cancer Res., 2006 66: 6018-24

Hiyama T, Katsura M, Yoshihara T, Ishida M, Kinomura A, Tonda T, Asahara T, Miyagawa K
Haploinsufficiency of the Mus81-Eme1 endonuclease activates the intra-S-phase and G2/M checkpoints and promotes rereplication in human cells.
Nucleic Acids Res., 2006 34: 880-92.

Miho N, Ishida T, Kuwaba N, Ishida M, Shimote-Abe K, Tabuchi K, Oshima T, Yoshizumi M, Chayama K
Role of the JNK pathway in thrombin-induced ICAM-1 expression in endothelial cells.
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Oshima T, Ozono R, Yano Y, Higashi Y, Teragawa H, Miho N, Ishida T, Ishida M, Yoshizimi M, Kambe M.
Beneficial effect of T-type calcium channel blockers on endothelial function in patients with essential hypertension.
Hypertens. Res. 2005 28: 889-94

Nakano Y, Niida S, Dote K, Takenaka S, Hirao H, Miura F, Ishida M, Shingu T, Sueda T, Yoshizumi M, Chayama K.
Matrix metalloproteinase-9 contributes to human atrial remodeling during atrial fibrillation.
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Ishida M, Ishida T, Nakashima H, Miho N, Miyagawa K, Chayama K, Oshima T, Kambe M, Yoshizumi M.
Mnk1 is required for angiotensin II-induced protein synthesis in vascular smooth muscle cells.
Circ. Res. 2003 93:1218-24